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Status:
Abgeschlossen
Note:
summa cum laude
Autor:
Thomas Killinger
Dauer:
12 Monate
Aufwand:
Vollzeit
Fachbereich:
Abschluss:
Doktorvater:
Betreuer:
Publikationsziel:
Erstautor

Beschreibung

Kurzfassung in Deutsch: 

CD8+ T-Zellantworten sind für die Elimination der Hepatitis C Virus (HCV) Infektion von herausragender Bedeutung. Man nimmt daher an, dass virale Escape-Mutationen im Bereich von CD8+ T-Zell Epitopen bedeutend für die Persistenz und Chronifizierung der HCV Infektion sind. Eine wichtige Rolle wird dabei auch dem Repertoire an HLA-Molekülen, die die Epitope den CD8+ T-Zellen präsentieren, zugeschrieben. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass ein direkter Zusammenhang zwischen der Expression von HLA-B27 und der Elimination einer HCV-Infektion besteht. Welche Rolle HLA-A26 bei der HCV-Infektion spielt, ist bisher ungeklärt. In der vorliegenden Studie haben wir die vier ersten HLA-A26 restringierten HCV spezifischen CD8+ T-Zell Epitope identifiziert. Interessanterweise lagen zwei der vier Epitope an den Spaltstellen NS3/4A und NS5A/5B des HCV-Polyproteins. In allen (3/3) Patienten mit akuter, selbstlimitierender HCV Infektion und in einem großen Anteil (4/14) der chronisch HCV infizierten Patienten ließen sich CD8+ T-Zellantworten gegen das Epitop im Bereich der Spaltstelle NS5A/5B (=NS5 2416) nachweisen. Anschließend wurden autologe Sequenzanalysen des Virus im Bereich der beschriebenen Epitope durchgeführt. Im Bereich des NS5A/5B Proteins ließen sich dabei erstaunlicherweise keine Sequenzvariationen festgestellen, obwohl funktionelle CD8+ T-Zell Antworten gegen dieses Epitop in der untersuchten Kohorte nachweisbar waren. Interessanterweise haben frühere Studien zeigen können, dass Sequenzvariationen in diesem Bereich mit starken funktionellen Einbußen seitens des Virus einhergehen. Dieses Phänomen bezeichnet man als „virale fitness cost“. Die vorgelegten Ergebnisse lassen also darauf schließen, dass der fehlende virale Escape in der im Falle einer Mutation auftretenden starken Minderung der Fitness des Virus begründet liegt. Zusätzlich sind die neu identifizierten Epitope für die Einbindung in eine zukünftige immuntherapeutische Vakzine hervorragend geeignet, da die Induktion oder Augmentation einer Immunantwort gegen hochkonservierte Regionen des Virus, deren Veränderungen mit einem schweren Verlust der viralen Fitness einhergehen können, von großer Bedeutung für die Kontrolle und Elimination der HCV Infektion ist.

 

Kurzfassung in Englisch:

Virus-specific CD8+ T cell responses play a major role in the antiviral immune response in hepatitis C virus (HCV) infection. In this context, it has recently been shown that the host Human Leukocyte Antigen (HLA) background plays a crucial role in the outcome of HCV infection. The HLA allele A26 is particularly interesting since it is one of the most frequent HLA alleles in Asia, present in up to 20 % of the Asian population and since it is associated with slow disease progression in human immunodeficiency virus (HIV) infection. Currently, there is no information available about the role of HLA-A26 in HCV infection, especially since no specific epitopes have been identified thus far. In this study, we describe the identification and characterisation of the first six HLA-A26 restricted HCV-specific CD8+ T cell epitopes. Consequently, HLA-A26 restricted HCV-specific CD8+ T cell responses have been studied in a cohort of acute resolving (three patients) and chronically HCV infected (sixteen patients) patients. Of note, the novel identified HLA-A26 restricted epitopes turned out to be immunodominant in acute resolving and chronically infected patients and were present both in the peripheral blood as well as the intrahepatic compartment. Viral sequence analysis of the targeted epitopes revealed that they are highly conserved in chronically infected patients, indicating the lack of viral escape mutations. Finally, the capacity of these epitopes to be immunogenic in the context of different HLA molecules was tested. Interestingly, we observed that these epitopes are recognized in a broad range of HLA class I molecules, suggesting degenerate immunogenicity even across supertype boundaries (e.g. HLA-A1 and HLA-A26).
In sum, these findings shed light on the immunological meaning of HLA-A26 in HCV infection and have important implications for the future design of an epitope-based therapeutic vaccine.

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SWD-Schlagwörter:  Hepatitis C , HLA , Epitop
Freie Schlagwörter (deutsch):  CD8 T Zelle
Freie Schlagwörter (englisch):  hepatitis C , HLA, epitope , CD8 t cells
Institut:  Medizinische Univ.-Klinik und Poliklinik
Fakultät:  Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe:  Medizin und Gesundheit
Dokumentart:  Dissertation
Erstgutachter:  Thimme, Robert (Prof. Dr.)
Sprache:  Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung:  27.08.2008
Erstellungsjahr:  2008
Publikationsdatum:  27.01.2009

QUELLEhttp://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/6216/

DOKUMENThttp://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/6216/pdf/dissertation_killi...

Literatur

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17554032