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Status:
Abgeschlossen
Note:
magna cum laude
Autor:
Florian Schuchardt
Dauer:
12 Monate
Aufwand:
Vollzeit
Fachbereich:
Abschluss:
Doktorvater:
Betreuer:

Beschreibung

Kurzfassung in Deutsch: 

CD8+ T-Zellantworten spielen eine entscheidende Rolle für den Ausgang der Hepatitis C Virusinfektion. CD8+ T-Zellen erkennen virale Antigene, die auf HLA-Molekülen präsentiert werden. Es wurde daher seit längerem vermutet, dass die genetische Ausstattung des Wirtes mit bestimmten HLA-Allelen den Verlauf von Virusinfektionen beeinflusst. Tatsächlich scheinen einige HLA-Allele mit einem besonders günstigen Krankheitsverlauf assoziiert zu sein. So ist bei der HIV-Infektion ein günstiger Effekt von HLA-B57 und HLA-B58 bekannt. Für HLA-B27 konnte kürzlich gezeigt werden, dass ein immunodominantes Epitop den protektiven Effekt bei der chronischen HCV-Infektion vermittelt. Die Rolle des HLA-Allels B57 bei der chronischen HCV-Infektion ist bisher nur wenig untersucht, die Bedeutung von HLA-B58 ist vollständig unbekannt.
Im Rahmen der vorliegenden Promotionsarbeit wurden 17 Patienten mit chronischer Hepatitis C Virusinfektion untersucht und in ihrem Blut mittels ELISPOT-Assay vier neue HLA-B58 restringierte Hepatitis C Virus (HCV) spezifische CD8+ T-Zellepitope identifiziert. Anschließend erfolgte die funktionelle Testung dieser Epitope mittels der Interferon-γ-Färbung. Die Präsentation der Epitope über HLA-B58 Moleküle wurde in HLA-Restrikionsversuchen mit EBV-transfizierten B-Zelllinien bestätigt. Nach antigen-unspezifischer Expansion der Lymphozyten ließen sich weder CD8+ T-Zellantworten gegen diese vier neuen HLA-B58 präsentierten Epitope noch gegen vier bekannte B57 Epitope bei den untersuchten chronisch HCV-infizierten Patienten nachweisen. Erst nach antigenspezifischer Proliferation zeigten sich bei zehn Patienten deutliche CD8+ T-Zellantworten, die jedoch nur gegen wenige Epitope gleichzeitig gerichtet waren. Dabei konnten ein HLA-B57- und ein B58- restringiertes immunodominantes Epitop identifiziert werden. Diese beiden immunodominanten Epitope sowie ein drittes, von einem Patienten erkanntes, zeigten die Eigenschaft der Kreuzerkennung. So konnte sowohl ein HLA-B57 restringiertes Epitop bei HLA-B58+ Patienten als auch ein HLA-B58 restringiertes Epitop bei HLA-B57+ Patienten eine deutliche Interferon-γ-Antwort hervorrufen. Zusammenfassend konnten in dieser Arbeit immunodominante HCV-Epitope sowohl für HLA-B57 als auch für HLA-B58 gezeigt werden, die für den protektiven Effekt der beiden HLA-Allele verantwortlich sein dürften. Die Kreuzerkennung der beiden Epitope könnte den protektiven Effekt noch verstärken.

Kurzfassung in Englisch:

CD8+ T-cells play a crucial role for the outcome of chronic Hepatitis C Virus infection. CD8+ T-cells recognize viral antigens presented by HLA-molecules. The hosts’ genetic outfit with certain HLA-molecules is supposed to affect the outcome of viral infections. Indeed, several HLA-alleles seem to be associated with an advantageous course of infection. In HIV-infection, a protective effect of HLA-B57 and B58 has been described. For HLA-B27 it has been shown recently that a single immunodominant epitope mediates the protective effect in chronic HCV-infection. Few is known about the role of the HLA-allele B57 in chronic HCV-infection, while the impact of HLA-B58 is completely unknown.
In this dissertation 17 chronically HCV-infected patients have been investigated. Using the ELISPOT-assay, four novel HLA-B58 restricted T-cell-epitopes have been identified in their blood. Subsequently, those epitopes were functionally tested using the Interferon-γ-staining technique. HLA-restriction assays using EBV-transfected B-cell-lines confirmed presentation of these epitopes by HLA-B58-molecules. T-cell-responses against the four newly identified HLA-B58 restricted epitopes and four previously described HLA-B57 restricted epitopes have been shown in 10 out of 17 patients after antigen-specific proliferation of CD8+ T-lymphocytes. Thus an immunodominant HLA-B58-restricted and an immunodominant HLA-B57-restricted epitope have been identified. Those two immunodominant epitopes as well as a third epitope showed the capacity of cross-recognition.
In summary, this project showed two immunodominant HCV-specific T-cell-epitopes, one restricted by HLA-B57, the other by HLA-B58 that might be responsible for the protective effect of those two alleles. The cross-recognition of these epitopes might intensify the observed protective effect of those two HLA-alleles.

 

SWD-Schlagwörter:  HLA , Hepatitis-C-Virus , Epitop , Protektion
Freie Schlagwörter (deutsch):  HLA-B57 , HLA-B58 , immunodominant , degenerate Immunogenität , Kreuzerkennung
Freie Schlagwörter (englisch):  HCV , HLA-B57 and B58 , immunodominance , degenerate immunogenicity , cross-recognition
Institut:  Medizinische Univ.-Klinik und Poliklinik
Fakultät:  Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe:  Medizin und Gesundheit
Dokumentart:  Dissertation
Erstgutachter:  Thiemme, Robert (Prof. Dr.)
Sprache:  Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung:  20.11.2008
Erstellungsjahr:  2008
Publikationsdatum:  04.12.2008

 

QUELLE: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/6104/

DOKUMENT: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/6104/pdf/Dissertation.pdf