Direkt zum Inhalt
Status:
Abgeschlossen
Note:
summa cum laude
Autor:
Tobias Boettler
Dauer:
12 Monate
Aufwand:
Vollzeit
Fachbereich:
Abschluss:
Doktorvater:
Prof. Dr. Drs. h.c. Hubert E. Blum
Betreuer:

Beschreibung

Kurzfassung in Deutsch
Die chronische HCV-Infektion ist mit einer schwachen, insuffizienten und dysfunktionellen HCV-spezifischen T-Zell-Antwort assoziiert. Die Mechanismen, die diesen T-Zell-Dysfunktionen zu Grunde liegen und somit wahrscheinlich zur Persistenz des Virus beitragen sind bisher kaum bekannt. In der vorliegenden Doktorarbeit wurde die Rolle von CD4+CD25+ Treg-Zellen bei der chronischen Hepatitis C Virusinfektion untersucht. Durch Depletions-Versuche und Kokultur-Experimente konnte gezeigt werden, dass die peptidspezifische Expansion und Interferon-γ Produktion von HCV-spezifischen CD8+ T-Zellen durch Treg-Zellen inhibiert wurden. Dieser inhibitorische Effekt durch CD4+CD25+ T-Zellen war dosisabhängig, abhängig von direktem Zell-Zell-Kontakt und unabhängig von den Zytokinen IL-10 und TGF-β. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass CD4+CD25+ T-Zellen bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion in signifikant höherer Frequenz vorliegen als bei Personen mit ausgeheilter HCV-Infektion und gesunden Kontrollpersonen. Außerdem war die Inhibition der HCV-spezifischen CD8+ T-Zell-Expansion durch Treg-Zellen bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion stärker ausgeprägt als bei Personen mit ausgeheilter Infektion und gesunden Probanden. Hierbei beschränkt sich die inhibitorische Wirkung von Treg-Zellen nicht nur auf das persistierende Antigen. So wurde die Influenza-spezifische CD8+ T-Zell-Expansion sowohl bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion als auch bei Personen mit ausgeheilter HCV-Infektion genauso stark inhibiert wie die HCV-spezifische CD8+ T-Zell-Expansion. Insgesamt lassen diese Ergebnisse vermuten, dass die chronische HCV-Infektion zu einer Expansion von Treg-Zellen führt, was möglicherweise zu einer reduzierten HCV-spezifischen T-Zell-Antwort und somit zur Persistenz des Virus beiträgt.

 

Kurzfassung in Englisch
Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is associated with impaired proliferative, cytokine, and cytotoxic effector functions of HCV-specific CD8(+) T cells that probably contribute significantly to viral persistence. Here, we investigated the potential role of T cells with a CD4(+)CD25(+) regulatory phenotype in suppressing virus-specific CD8(+) T-cell proliferation during chronic HCV infection. In vitro depletion studies and coculture experiments revealed that peptide specific proliferation as well as gamma interferon production of HCV-specific CD8(+) T cells were inhibited by CD4(+)CD25(+) T cells. This inhibition was dose dependent, required direct cell-cell contact, and was independent of interleukin-10 and transforming growth factor beta. Interestingly, the T-cell-mediated suppression in chronically HCV-infected patients was not restricted to HCV-specific CD8(+) T cells but also to influenza virus-specific CD8(+) T cells. Importantly, CD4(+)CD25(+) T cells from persons recovered from HCV infection and from healthy blood donors exhibited significantly less suppressor activity. Thus, the inhibition of virus-specific CD8(+) T-cell proliferation was enhanced in chronically HCV-infected patients. This was associated with a higher frequency of circulating CD4(+)CD25(+) cells observed in this patient group. Taken together, our results suggest that chronic HCV infection leads to the expansion of CD4(+)CD25(+) T cells that are able to suppress CD8(+) T-cell responses to different viral antigens. Our results further suggest that CD4(+)CD25(+) T cells may contribute to viral persistence in chronically HCV-infected patients and may be a target for immunotherapy of chronic hepatitis C.

Quelle: 

http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/3057/

http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:25-opus-30574

Literatur

http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/3057/pdf/DissFinal.pdf