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Status:
Abgeschlossen
Note:
2
Autor:
Novita Riani Simanjuntak
Dauer:
12 Monate
Aufwand:
Vollzeit
Fachbereich:
Abschluss:
Betreuer:

Beschreibung

Als periampulläre Karzinome werden Pankreaskopfkarzinom, Gallengangskarzinom und Ampullenkarzinom zusammengefaßt. Bei Pankreaskopfresektionen zur Entfernung bösartiger Tumore findet man in ca 60% der Fälle Pankreaskopfkarzinome, der Rest verteilt sich auf Gallengangs- und Ampullenkarzinom. Diese Entitäten wurde bisher nur wenig klinisch und biologisch charakterisiert. Es stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung, welche therapeutische Entscheidungen, z. B. bezüglich der Indikation zur Metastasenresektion oder der Wahl der adjuvanten Therapie leiten können.

 

Wir konnten beim Pankreaskarzinom eine wesentliche Rolle der EMT für Invasion und Metastasierung zeigen. Gemäß der Migrating Cancer Stem Cells - Hypothese verlassen einzelne invasive Tumorzellen als Keimzellen für Metastasen die Invasionsfront von Karzinomen, indem sie das embryonale Programm der Epithelio-mesenchymalen Transition (EMT) aktivieren. Hierbei gehen epitheliale Eigenschaften wie enger Zell-Zell-Kontakt durch interzelluläre Adhäsionsmoleküle wie z. B. E-Cadherin verloren, während es zu einer Expression mesenchymaler Proteine wie z. B. Vimentin kommt. Die EMT kann durch verschiedene Transkriptionsfaktoren aktiviert werden. Ein fundamental neuer Aspekt hierbei ist die Beobachtung, dass durch EMT-Vorgänge offensichtlich auch Eigenschaften von Tumorstammzellen (Cancer Stem Cells, CSC) erworben werden können. Diese umfassen z. B. Tumorigenität und Selbsterneuerung und sind somit für die Bildung von Fernmetastasen notwendig. Auf der Suche nach den molekularen Grundlagen der Verknüpfung von EMT und CSC stehen Transkriptionsfaktoren wie ZEB1, microRNAs der miR200-Familie und Stammzellfaktoren wie BMI1 im Mittelpunkt. Zudem liegen erste Hinweise vor, dass EMT-Vorgänge beim Ampullenkarzinom eine wesentliche biologische Rolle spielen und prognostische relevant sind.

Man unterscheidet im Wesentlichen zwei prognostisch relevante Subtypen des Ampullenkarzinoms, den intestinalen (INT) und den pankreatobiliären (PB) Typ, wobei jedoch in klinischen Serien bis zu 70 % Mischtypen bzw. Übergangsformen beschrieben werden. Auch beim Pankreas- und Gallengangskarzinom sowie deren Vorstufen sind entsprechende Subtypen beschrieben worden.

Ziele dieses Forschungsprojektes sind, prognoserelevante Marker der EMT für alle periampullären Karzinome zu identifizieren und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen experimentell zu charakterisieren. Insbesondere wird die Beziehung von EMT zum intestinalen bzw. pankreatobiliären Phänotyp untersucht. Perspektivisch sollen molekular zielgerichtete Therapien gegen Invasion und Metastasierung entwickelt werden.